O intervencionista fala sobre FOP, confira:

A maioria dos acidentes vasculares cerebrais isquêmicos é decorrente de cardioembolismo, aterotromboembolismo de grandes vasos, doença oclusiva de pequenos vasos ou outros mecanismos incomuns. No entanto, muitos acidentes vasculares cerebrais isquêmicos ocorrem sem uma etiologia bem definida e são rotulados como criptogênicos.

No seu sentido clínico mais útil, o termo criptogênico designa a categoria de AVC isquêmico para o qual nenhuma causa provável é encontrada apesar de uma avaliação diagnóstica completa (1).

A categoria de acidente criptogênico foi descrita primeiro, para fins de pesquisa, no NINDS Stroke Data Bank (2,3) e posteriormente modificado no estudo TOAST (4).

Na classificação TOAST, que é a mais utilizada na prática clínica, o acidente vascular cerebral criptogênico (ou acidente vascular cerebral de origem indeterminada na terminologia TOAST) é definido como infarto cerebral que não é atribuível a uma fonte de cardioembolismo definida, aterosclerose de grandes artérias ou doença de microcirculação apesar de uma avaliação vascular, cardíaca e sorológica padrão.

A categoria de acidente vascular cerebral de etiologia indeterminada na classificação TOAST inclui pacientes com causas potenciais menos bem estabelecidas de embolia cardíaca, como o forame oval de patente, ateroma de arco aórtico e ,bem como possíveis distúrbios protrombóticos.

Uma das possíveis causas do AVC criptogênico é a embolia paradoxal – através de um forame oval pérvio (FOP), que seria uma espécie de facilitador – e que apresenta um alto risco de eventos tromboembólicos recorrentes, a oclusão percutânea do FOP é uma alternativa ao tratamento farmacológico. A oclusão com o passar do tempo demonstrou ser segura e efetiva com diferentes dispositivos que envolvem variantes tecnológicas baseadas em guarda-chuvas, discos ou desenhos bioabsorvíveis.

Recentemente saíram os resultados de 3 estudos chaves a favor da oclusão de forame oval patente para pacientes com antecedentes de acidente vascular criptogênico e presença de forame oval pérvio.

O primeiro deles é o estudo RESPECT (5) é um trabalho multicêntrico e randomizado. O trial randomizou pacientes entre 18 e 60 anos com Forame Oval Patente (FOP) e antecedentes de Acidente Vascular Cerebral (ACV) criptogênico. A oclusão foi realizada mais tratamento médico vs. somente tratamento médico (aspirina ou varfarina ou clopidogrel ou aspirina mais dipiridamol). O desfecho de eficácia foi uma combinação e AVC isquêmico não fatal, AVC isquêmico fatal ou morte precoce pós-randomização. Resultados, os 980 pacientes incluídos foram randomizados e seguidos durante uma média de 5,9 anos. Em uma análise por intenção de tratamento o AVC isquêmico recorrente se apresentou em uma frequência de 0,58 e 1,07 por cada 100 anos/pacientes nos grupos “dispositivo” e “tratamento médico somente”, respectivamente (HR 0,55; 95% CI 0,31 a 0,999; p = 0,046). Assim, apesar de a divergência na incidência de AVC isquêmico ter sido numericamente pequena, a diferença relativa foi de aproximadamente 45% menos de episódios no grupo randomizado a receber o dispositivo. Foi necessário tratar com dispositivo 43 pacientes para que após 5 anos de seguimento se conseguisse prevenir um AVC isquêmico. O dispositivo Amplatzer PFO Occluder foi aprovado pela FDA para oclusão do Forame Oval Patente em outubro de 2016. Os resultados do seguimento de longo prazo do estudo RESPECT são considerados como benéficos, não pela quantidade de episódios prevenidos, mas sim devido à gravidade dos mesmos (AVC recorrente).

O estudo CLOSE (6) randomizou 664 pacientes a três ramos em uma razão 1:1:1 com seguimento de uma média de 5,3 ± 2,0 anos.

•Um dos ramos recebeu oclusão do FOP seguido de tratamento antiplaquetário prolongado (grupo oclusão do FOP) ou a receber tratamento anticoagulação (grupo anticoagulação). Este foi o grupo de randomização 1.

•Os pacientes com contraindicação ao tratamento anticoagulante foram randomizados a oclusão do FOP seguido de tratamento antiplaquetário prolongado (grupo oclusão do FOP) ou somente a tratamento antiplaquetário (grupo tratamento antiplaquetário somente). Este foi o grupo de randomização 2.

•Já os pacientes com contraindicação para oclusão do FOP foram randomizados a tratamento anticoagulante (grupo anticoagulação) ou somente a tratamento antiplaquetário (grupo tratamento antiplaquetário somente). Este foi o grupo de randomização 3.

O desfecho primário foi a ocorrência de AVC. A comparação entre a “oclusão do FOP mais tratamento antiplaquetário” vs. “somente tratamento antiplaquetário” foi feita com a combinação dos grupos de randomização 1 e 2. A comparação entre anticoagulação e antiagregação foi feita com a combinação dos grupos de randomização 1 e 3. Na análise dos grupos de randomização 1 e 2 não se observou nenhum AVC nos 238 pacientes submetidos a oclusão do FOP, enquanto que foram observadas 14 ocorrências de AVC nos 235 pacientes que receberam somente antiagregação plaquetária (HR, 0,03; IC 95% 0 a 0,26; p < 0,001). 5,9% dos pacientes submetidos a oclusão do FOP apresentaram alguma complicação relacionada com o procedimento e também mostraram uma taxa mais alta de fibrilação atrial do que o grupo “antiagregação plaquetária” (4,6% vs. 0,9%; p = 0,02), embora a taxa de eventos adversos sérios tenha sido similar entre os dois grupos.Na análise dos grupos de randomização 1 e 3 foram observadas 3 ocorrências de AVC de 187 pacientes designados a “tratamento anticoagulante”, e em 7 de 174 do grupo “tratamento antiagregante somente”. Conclusão, em pacientes com um AVC criptogênico recente atribuído a um forame oval patente que se associa a um aneurisma do septo interatrial ou a um shunt da direita para a esquerda significativo, observou-se uma menor taxa de AVC recorrente naqueles que foram submetidos a oclusão do FOP combinado com terapia antiagregante plaquetária vs. terapia antiagregante plaquetária somente. Ocluir o forame oval patente com dispositivo se associou a uma maior incidência de fibrilação atrial.

 O risco de AVC em 5 anos conforme a probabilidade estimada por Kaplan-Meier é de quase 5 pontos menos com a oclusão do FOP, o que equivale a evitar um AVC em 5 anos por cada 20 pacientes tratados. A maioria dos casos de AVC que ocorreram no grupo antiagregação ocorreu nos pacientes que apresentavam FOP e aneurisma do septo, o que é consistente com todos os estudos observacionais prévios.

O Reduce Trial (7) Trata-se de um estudo multicêntrico e randomizado sobre pacientes com Forame Oval Patente (FOP) e um primeiro episódio de Acidente Vascular Cerebral Criptogênico. Só foram incluídos pacientes com shunt moderado a grande com base na quantidade de bolhas observadas no átrio esquerdo nos primeiros três batimentos depois de terem sido observadas no átrio direito; ausência de bolhas indica ausência de shunt, 1 a 5 bolhas, um shunt pequeno, 6 a 25 microbolhas, um shunt moderado e mais de 25 microbolhas, um shunt grande ou severo.

Os pacientes foram encaminhados em uma proporção de 2:1 a oclusão do forame mais antiagregação plaquetária (441 pacientes) vs. somente antiagregação plaquetária (aspirina ou clopidogrel ou aspirina mais dipiridamol) (223 pacientes). O seguimento mínimo foi de 2 anos e o máximo de 5 anos. Em 24 meses os pacientes foram submetidos a um estudo de RNM no qual foram considerados como episódios isquêmicos silentes a aparição de lesões com mais de 3 mm em sequência T2. Foram avaliados dois desfechos primários: um deles foi a incidência de AVC isquêmico (AVC recorrente); o outro, a incidência de Novo Infarto Cerebral definido como uma combinação de AVC isquêmico ou infarto cerebral isquêmico detectado por imagens.

 Dos 664 pacientes incluídos e durante uma média de seguimento de 3,2 anos observaram-se AVC recorrentes em 1,4% dos pacientes que receberam dispositivo mais antiagregantes plaquetários e em 5,4% dos que só receberam tratamento médico (HR 0,23; 95% CI 0,09 a 0,62; p = 0,002). O segundo desfecho primário (Novo Infarto Cerebral Isquêmico) também foi menos frequente no grupo dispositivo que no de somente tratamento médico (5,7% vs. 11,3%; RR 0,51; 95% CI 0,29 a 0,91; p = 0,04), mas a incidência de infarto cerebral silente (somente imagens) foi similar em ambos os grupos (p = 0,97). A incidência de efeitos adversos foi similar em ambos os grupos. Os efeitos adversos relacionados com a colocação do dispositivo ocorreram em 1,4% dos pacientes submetidos a este procedimento. Os autores concluem que os pacientes com FOP e AVC criptogênico têm menor risco de AVC recorrente quando são tratados com dispositivos de oclusão mais terapia antiplaquetária que quando só recebem terapia antiplaquetária.

Em resumo, estes estudos mostram que aqueles pacientes que apresentaram acidente vascular cerebral criptogênico com a presença de forame oval patente a oclusão do mesmo previne futuros eventos em relação ao tratamento clínico apenas.

A maioria dos acidentes vasculares cerebrais isquêmicos é decorrente de cardioembolismo, aterotromboembolismo de grandes vasos, doença oclusiva de pequenos vasos ou outros mecanismos incomuns. No entanto, muitos acidentes vasculares cerebrais isquêmicos ocorrem sem uma etiologia bem definida e são rotulados como criptogênicos.

No seu sentido clínico mais útil, o termo criptogênico designa a categoria de AVC isquêmico para o qual nenhuma causa provável é encontrada apesar de uma avaliação diagnóstica completa (1).

A categoria de acidente criptogênico foi descrita primeiro, para fins de pesquisa, no NINDS Stroke Data Bank (2,3) e posteriormente modificado no estudo TOAST (4).

Na classificação TOAST, que é a mais utilizada na prática clínica, o acidente vascular cerebral criptogênico (ou acidente vascular cerebral de origem indeterminada na terminologia TOAST) é definido como infarto cerebral que não é atribuível a uma fonte de cardioembolismo definida, aterosclerose de grandes artérias ou doença de microcirculação apesar de uma avaliação vascular, cardíaca e sorológica padrão.

A categoria de acidente vascular cerebral de etiologia indeterminada na classificação TOAST inclui pacientes com causas potenciais menos bem estabelecidas de embolia cardíaca, como o forame oval de patente, ateroma de arco aórtico e ,bem como possíveis distúrbios protrombóticos.

Uma das possíveis causas do AVC criptogênico é a embolia paradoxal – através de um forame oval pérvio (FOP), que seria uma espécie de facilitador – e que apresenta um alto risco de eventos tromboembólicos recorrentes, a oclusão percutânea do FOP é uma alternativa ao tratamento farmacológico. A oclusão com o passar do tempo demonstrou ser segura e efetiva com diferentes dispositivos que envolvem variantes tecnológicas baseadas em guarda-chuvas, discos ou desenhos bioabsorvíveis.

Recentemente saíram os resultados de 3 estudos chaves a favor da oclusão de forame oval patente para pacientes com antecedentes de acidente vascular criptogênico e presença de forame oval pérvio.

O primeiro deles é o estudo RESPECT (5) é um trabalho multicêntrico e randomizado. O trial randomizou pacientes entre 18 e 60 anos com Forame Oval Patente (FOP) e antecedentes de Acidente Vascular Cerebral (ACV) criptogênico. A oclusão foi realizada mais tratamento médico vs. somente tratamento médico (aspirina ou varfarina ou clopidogrel ou aspirina mais dipiridamol). O desfecho de eficácia foi uma combinação e AVC isquêmico não fatal, AVC isquêmico fatal ou morte precoce pós-randomização. Resultados, os 980 pacientes incluídos foram randomizados e seguidos durante uma média de 5,9 anos. Em uma análise por intenção de tratamento o AVC isquêmico recorrente se apresentou em uma frequência de 0,58 e 1,07 por cada 100 anos/pacientes nos grupos “dispositivo” e “tratamento médico somente”, respectivamente (HR 0,55; 95% CI 0,31 a 0,999; p = 0,046). Assim, apesar de a divergência na incidência de AVC isquêmico ter sido numericamente pequena, a diferença relativa foi de aproximadamente 45% menos de episódios no grupo randomizado a receber o dispositivo. Foi necessário tratar com dispositivo 43 pacientes para que após 5 anos de seguimento se conseguisse prevenir um AVC isquêmico. O dispositivo Amplatzer PFO Occluder foi aprovado pela FDA para oclusão do Forame Oval Patente em outubro de 2016. Os resultados do seguimento de longo prazo do estudo RESPECT são considerados como benéficos, não pela quantidade de episódios prevenidos, mas sim devido à gravidade dos mesmos (AVC recorrente).

O estudo CLOSE (6) randomizou 664 pacientes a três ramos em uma razão 1:1:1 com seguimento de uma média de 5,3 ± 2,0 anos.

•Um dos ramos recebeu oclusão do FOP seguido de tratamento antiplaquetário prolongado (grupo oclusão do FOP) ou a receber tratamento anticoagulação (grupo anticoagulação). Este foi o grupo de randomização 1.

•Os pacientes com contraindicação ao tratamento anticoagulante foram randomizados a oclusão do FOP seguido de tratamento antiplaquetário prolongado (grupo oclusão do FOP) ou somente a tratamento antiplaquetário (grupo tratamento antiplaquetário somente). Este foi o grupo de randomização 2.

•Já os pacientes com contraindicação para oclusão do FOP foram randomizados a tratamento anticoagulante (grupo anticoagulação) ou somente a tratamento antiplaquetário (grupo tratamento antiplaquetário somente). Este foi o grupo de randomização 3.

O desfecho primário foi a ocorrência de AVC. A comparação entre a “oclusão do FOP mais tratamento antiplaquetário” vs. “somente tratamento antiplaquetário” foi feita com a combinação dos grupos de randomização 1 e 2. A comparação entre anticoagulação e antiagregação foi feita com a combinação dos grupos de randomização 1 e 3. Na análise dos grupos de randomização 1 e 2 não se observou nenhum AVC nos 238 pacientes submetidos a oclusão do FOP, enquanto que foram observadas 14 ocorrências de AVC nos 235 pacientes que receberam somente antiagregação plaquetária (HR, 0,03; IC 95% 0 a 0,26; p < 0,001). 5,9% dos pacientes submetidos a oclusão do FOP apresentaram alguma complicação relacionada com o procedimento e também mostraram uma taxa mais alta de fibrilação atrial do que o grupo “antiagregação plaquetária” (4,6% vs. 0,9%; p = 0,02), embora a taxa de eventos adversos sérios tenha sido similar entre os dois grupos.Na análise dos grupos de randomização 1 e 3 foram observadas 3 ocorrências de AVC de 187 pacientes designados a “tratamento anticoagulante”, e em 7 de 174 do grupo “tratamento antiagregante somente”. Conclusão, em pacientes com um AVC criptogênico recente atribuído a um forame oval patente que se associa a um aneurisma do septo interatrial ou a um shunt da direita para a esquerda significativo, observou-se uma menor taxa de AVC recorrente naqueles que foram submetidos a oclusão do FOP combinado com terapia antiagregante plaquetária vs. terapia antiagregante plaquetária somente. Ocluir o forame oval patente com dispositivo se associou a uma maior incidência de fibrilação atrial.

 O risco de AVC em 5 anos conforme a probabilidade estimada por Kaplan-Meier é de quase 5 pontos menos com a oclusão do FOP, o que equivale a evitar um AVC em 5 anos por cada 20 pacientes tratados. A maioria dos casos de AVC que ocorreram no grupo antiagregação ocorreu nos pacientes que apresentavam FOP e aneurisma do septo, o que é consistente com todos os estudos observacionais prévios.

O Reduce Trial (7) Trata-se de um estudo multicêntrico e randomizado sobre pacientes com Forame Oval Patente (FOP) e um primeiro episódio de Acidente Vascular Cerebral Criptogênico. Só foram incluídos pacientes com shunt moderado a grande com base na quantidade de bolhas observadas no átrio esquerdo nos primeiros três batimentos depois de terem sido observadas no átrio direito; ausência de bolhas indica ausência de shunt, 1 a 5 bolhas, um shunt pequeno, 6 a 25 microbolhas, um shunt moderado e mais de 25 microbolhas, um shunt grande ou severo.

Os pacientes foram encaminhados em uma proporção de 2:1 a oclusão do forame mais antiagregação plaquetária (441 pacientes) vs. somente antiagregação plaquetária (aspirina ou clopidogrel ou aspirina mais dipiridamol) (223 pacientes). O seguimento mínimo foi de 2 anos e o máximo de 5 anos. Em 24 meses os pacientes foram submetidos a um estudo de RNM no qual foram considerados como episódios isquêmicos silentes a aparição de lesões com mais de 3 mm em sequência T2. Foram avaliados dois desfechos primários: um deles foi a incidência de AVC isquêmico (AVC recorrente); o outro, a incidência de Novo Infarto Cerebral definido como uma combinação de AVC isquêmico ou infarto cerebral isquêmico detectado por imagens.

 Dos 664 pacientes incluídos e durante uma média de seguimento de 3,2 anos observaram-se AVC recorrentes em 1,4% dos pacientes que receberam dispositivo mais antiagregantes plaquetários e em 5,4% dos que só receberam tratamento médico (HR 0,23; 95% CI 0,09 a 0,62; p = 0,002). O segundo desfecho primário (Novo Infarto Cerebral Isquêmico) também foi menos frequente no grupo dispositivo que no de somente tratamento médico (5,7% vs. 11,3%; RR 0,51; 95% CI 0,29 a 0,91; p = 0,04), mas a incidência de infarto cerebral silente (somente imagens) foi similar em ambos os grupos (p = 0,97). A incidência de efeitos adversos foi similar em ambos os grupos. Os efeitos adversos relacionados com a colocação do dispositivo ocorreram em 1,4% dos pacientes submetidos a este procedimento. Os autores concluem que os pacientes com FOP e AVC criptogênico têm menor risco de AVC recorrente quando são tratados com dispositivos de oclusão mais terapia antiplaquetária que quando só recebem terapia antiplaquetária.

Em resumo, estes estudos mostram que aqueles pacientes que apresentaram acidente vascular cerebral criptogênico com a presença de forame oval patente a oclusão do mesmo previne futuros eventos em relaçãoo ao tratamento clínico apenas.

________________________________________________________________ REFERENCIAS

1- Saver JL. CLINICAL PRACTICE. Cryptogenic Stroke. N Engl J Med 2016; 374:2065.

2- Kunitz SC, Gross CR, Heyman A, et al. The pilot Stroke Data Bank: definition, design, and data. Stroke 1984; 15:740.

3- Foulkes MA, Wolf PA, Price TR, et al. The Stroke Data Bank: design, methods, and baseline characteristics. Stroke 1988; 19:547.

4- Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993; 24:35.

5- Jeffrey L. Saver, et al, for the RESPECT Investigators Long-Term Outcomes of Patent Foramen Ovale Closure or Medical Therapy after Stroke N Engl J Med 2017; 377:1022-1032September 14, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1610057

6- Jean-Louis Mas, et al for the CLOSE Investigators. Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulation vs. Antiplatelets after Stroke N Engl J Med 2017; 377:1011-1021September 14, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1705915

7- Lars Søndergaard et al, or the Gore REDUCE Clinical Study Investigators. Patent Foramen Ovale Closure or Antiplatelet Therapy for Cryptogenic Stroke. N Engl J Med 2017; 377:1033-1042September 14, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1707404.

1- Saver JL. CLINICAL PRACTICE. Cryptogenic Stroke. N Engl J Med 2016; 374:2065.

2- Kunitz SC, Gross CR, Heyman A, et al. The pilot Stroke Data Bank: definition, design, and data. Stroke 1984; 15:740.

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5- Jeffrey L. Saver, et al, for the RESPECT Investigators Long-Term Outcomes of Patent Foramen Ovale Closure or Medical Therapy after Stroke N Engl J Med 2017; 377:1022-1032September 14, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1610057

6- Jean-Louis Mas, et al for the CLOSE Investigators. Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulation vs. Antiplatelets after Stroke N Engl J Med 2017; 377:1011-1021September 14, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1705915

7- Lars Søndergaard et al, or the Gore REDUCE Clinical Study Investigators. Patent Foramen Ovale Closure or Antiplatelet Therapy for Cryptogenic Stroke. N Engl J Med 2017; 377:1033-1042September 14, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1707404.